- · 《世界最新医学信息文摘[05/29]
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新医学时代治疗性基因组编辑(3)
作者:网站采编关键词:
摘要：随着治疗性基因组编辑研究走向高潮，与日俱增的创新方法正在得到应用。它们可以沿三种不同的轴向进行分类：非同源性末端连接对同源重组介导基因组
随着治疗性基因组编辑研究走向高潮，与日俱增的创新方法正在得到应用。它们可以沿三种不同的轴向进行分类：非同源性末端连接对同源重组介导基因组编辑轴；体外导入体内（ex vivo）对在体（in vivo）输送轴；遗传性对传染性或非遗传性疾病适用性轴。下面对这些不同的战略举几例进行讨论。
非同源性末端连接介导治疗学
使用NHEJ介导的基因组编辑可以解决的疾病是那些某种遗传学元件突变引发并可能导致临床利好的疾病，这类遗传学元件到底是一种编码区域，还是一种调控元件，抑或是一些其他的遗传元件值得琢磨。这种方法的一例是：删除造血干/祖细胞（HSPCs）内Bcl11A基因的红系增强子，以便上调γ球蛋白来治疗镰刀细胞病和β地中海贫血。镰刀细胞病和β地中海贫血都是由HBB基因内的突变导致的单基因疾病。如果一种与HBB紧密相关的基因HBG得到上调，从而既可替代丢失的（β地中海贫血）γ球蛋白、又可应对（镰刀细胞病的）γ球蛋白的功能紊乱，则这两种疾病都可以治愈。对球蛋白开关的研究已经证明，Bcl11A基因是HBG基因的一种转录阻抑物，这种Bcl11A基因的阻抑可以导致HBG基因的去阻抑。而且，当其被用作一种研究工具时，基因组编辑证明：红系增强子Bcl11A基因内一种特异性调控元件的缺失可以阻抑红系谱系内的Bcl11A基因，但在B细胞谱系内则不能，因而认证了HSPCs细胞内的非同源性末端连接介导的基因组编辑所导致的这种元件失活是一种治疗学战略。
使用NHEJ介导的基因组编辑的一种不同战略正在得到研发，来治疗杜兴氏肌营养不良，这是一种由肌营养不良基因内突变导致的单基因疾病。这种在体战略内，一种单个核酸酶可以被输送进入肌纤维，来治疗插入/缺失，抵消原初性移框突变，从而可以逆转病理性读框突变。或者可以将一对核酸酶输送进入肌纤维，以便删除一套外显子从而删除病理性突变，将杜兴氏肌营养不良转换为较不严重的贝克氏肌营养不良。对于这两种战略来说，概念认证研究都已经得到了发表，但是挑战依旧，那就是达到了肌纤维的一部分，包括心脏和隔膜组织的理想编辑效果，其大小程度足以改变疾病特异性的临床期间。另外，作为一种普遍原理，任何一种可以通过RNA干扰（RNAi）介导的某种基因敲除而治疗的疾病都可以更加确定性地被基因组编辑治疗。编辑可以导致该基因的永久性敲除，因此将不需要敲除性RNA干扰剂的重复（给药）剂量。
对于传染性疾病来说，从体外导入到体内的NHEJ介导的基因组编辑已经达到了临床II期临床试验，这是一种产生对HIV病毒感染具有耐受性的T细胞群体的方法。这些研究是基于这样的发现：CCR5基因内出现双等位基因突变的人体对HIV病毒感染产生了接近完全的耐受性，而且，使用干细胞内包含CCR5基因内双等位基因突变的供体所进行的同种异体造血干细胞移植，治愈了一位HIV病人。Sangamo生物科学公司和他们的合作者们已经工程化构建了ZFNs来靶击CCR5基因，然后使用这些ZFNs来突变衍生自已经感染了HIV病毒的病人体内的原初T细胞内的CCR5基因。在I期临床试验中，他们证明了这种方法既是可行的也是安全的，Ⅱ期试验正在进行中。
基于NHEJ的在体基因组编辑方法在传染性疾病中得到了研发。在多项概念认证研究中，已经工程化构建了核酸酶来识别多种病毒基因组（包括HIV病毒和乙肝病毒的基因组）的关键部件，以便构建可以用来灭活该病毒的突变。这些研究已经证明：这样的核酸酶可以得到工程化构建，它们可以改变离体模式生物体内的病毒动力学，但是真实的挑战仍然存在，那就是如何在一种在体条件下运用这种战略，这种条件要求必须达到向所有感染细胞的输送，这种方式并不要求核酸酶的结构性表达。
最后，NHEJ介导的基因组编辑已经被用于概念认证研究中，以作为治疗高胆固醇的潜在方法。PCSK9基因是一种胆固醇的调节物，那些PCSK9基因内有罕见纯合性缺乏的病人只是拥有极低的胆固醇水平，在其他方面则是健康的。在体核酸酶介导的基因组编辑已经被用来使肝内PCSK9基因发生突变，结果导致胆固醇水平的下降。尽管这些实验具有多方面的困难，它们实实在在地证明了，原理上在体编辑是如何用来治疗多因子性疾病的，这些疾病的病程可以使用基因组编辑进行调整，以构建一种临床有用性的基因型。
同源重组介导治疗学
对特定疾病的病理生理学进行深入认识可以证明，NHEJ介导的基因组编辑是如何成为这些疾病的治疗方法的。但是，总体上来说，在体外导入体内和在体两种途径上都具备了同源重组介导的基因组编辑能力后，有潜能影响更多疾病。
文章来源：《世界最新医学信息文摘》 网址: http://www.sjzxyxxxwz.cn/qikandaodu/2021/0225/682.html
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